IT之家 9 月 13 日消息，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE，簡(jiǎn)稱狼瘡）是一種常見(jiàn)的慢性自身免疫疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明確。近日，科學(xué)家鑒定了一類由單個(gè)基因（PLD4）缺陷導(dǎo)致的狼瘡。5 位狼瘡腎炎病人都存在 PLD4 的基因缺陷，它引發(fā)了免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)。

2025 年 9 月 10 日，由浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心和浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院等單位合作完成一項(xiàng)題為“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究論文在 Nature 發(fā)表。該研究首次證實(shí)人類 PLD4 缺陷可導(dǎo)致 SLE 并闡明了其致病機(jī)制，為 SLE 的精準(zhǔn)診療提供了重要理論依據(jù)。

(資料圖)

PLD4 定位于內(nèi)體-溶酶體且具有單鏈核酸外切酶活性，其在樹突狀細(xì)胞（DCs）、B 細(xì)胞及單核細(xì)胞中高表達(dá)，主要功能是降解內(nèi)源及外源性單鏈核酸，以維持溶酶體內(nèi)的核酸穩(wěn)態(tài)進(jìn)而調(diào)控 TLR7 和 TLR9 信號(hào)通路的激活。然而，人類 PLD4 缺陷與疾病的相關(guān)性尚未見(jiàn)報(bào)道。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全外顯子組測(cè)序，在五例狼瘡性腎炎患者中鑒定到 PLD4 基因存在雙等位基因突變。進(jìn)一步分析表明，患者免疫細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路尤其是 I 型干擾素通路顯著激活，其中 DCs 中 TLR7 / TLR9 信號(hào)通路及其下游 I 型干擾素應(yīng)答明顯增強(qiáng)，并伴隨多種炎癥因子表達(dá)水平升高。

通過(guò)酶活測(cè)定發(fā)現(xiàn)，患者來(lái)源細(xì)胞中突變的 PLD4 蛋白單鏈核酸外切酶活性均顯著降低，從而削弱其對(duì)內(nèi)體-溶酶體內(nèi)單鏈核酸底物的降解能力。該功能缺陷進(jìn)而引起 TLR7 / TLR9 信號(hào)通路的異常激活，并觸發(fā)強(qiáng)烈的自身免疫反應(yīng)。

此外，與健康對(duì)照及不攜帶 PLD4 變異的 SLE 患者相比，患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）及單核細(xì)胞在 TLR9 激動(dòng)劑（CpG-DNA）刺激下均表現(xiàn)出更強(qiáng)的炎癥應(yīng)答；在 PLD4 缺陷的細(xì)胞系中同樣觀察到炎癥信號(hào)通路上調(diào)及對(duì) CpG-DNA 的反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)一步表明 PLD4 功能缺失參與該異常免疫反應(yīng)的發(fā)生。

為揭示 PLD4 缺失在 SLE 中的致病機(jī)制及其主要效應(yīng)免疫細(xì)胞群，研究人員構(gòu)建了 Pld4 基因敲除小鼠模型。結(jié)果顯示，Pld4 缺陷小鼠表現(xiàn)出典型的狼瘡樣表型，包括體重減輕、脾臟腫大、自身抗體升高及腎臟免疫復(fù)合物沉積等。多組織炎癥分析顯示，腎臟是 Pld4 缺陷后受累最為顯著的器官，與人類患者的臨床腎臟表型高度一致。

進(jìn)一步對(duì) Pld4 缺陷小鼠腎臟的轉(zhuǎn)錄水平及免疫細(xì)胞分型分析顯示，缺陷小鼠腎臟中不僅實(shí)質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，還伴有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是 DCs、漿細(xì)胞（PCs）及 T 細(xì)胞等的顯著增多。通過(guò)混合骨髓嵌合實(shí)驗(yàn)，研究證實(shí)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）和 PCs 的異常擴(kuò)增是腎臟免疫細(xì)胞大量浸潤(rùn)的始作俑者，闡明了 PLD4 在維持免疫穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。

在治療探索方面，基于患者與小鼠模型中異常上調(diào)的 I 型干擾素信號(hào)通路，研究團(tuán)隊(duì)采用 JAK 抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）對(duì) Pld4 缺陷小鼠進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，該治療可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產(chǎn)生及組織炎癥等自身免疫表型。此外，baricitinib 同樣在患者來(lái)源的 PBMCs 中有效抑制了 I 型干擾素通路的過(guò)度激活，為攜帶 PLD4 突變的 SLE 患者提供了潛在的精準(zhǔn)治療策略。

綜上所述，該研究揭示了 PLD4 缺陷導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病機(jī)制，不僅拓展了對(duì) SLE 遺傳背景的理解，也為未來(lái)開(kāi)展基于基因分型的個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

▲ PLD4 缺失致使 pDCs、B 細(xì)胞持續(xù)活化 TLR7/9 信號(hào)通路，引發(fā)自身免疫

良渚實(shí)驗(yàn)室博士后王欽濤，良渚實(shí)驗(yàn)室博士生朱泓昊、孫相威，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究員張昌明，良渚實(shí)驗(yàn)室博士生馬雙悅為該論文共同第一作者。良渚實(shí)驗(yàn)室 / 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士，良渚實(shí)驗(yàn)室研究員俞曉敏，良渚實(shí)驗(yàn)室 / 浙江大學(xué)教授周青為該論文共同通訊作者。

IT之家附論文鏈接：

關(guān)鍵詞： 細(xì)胞 炎癥 信號(hào) 紅斑狼瘡 基因缺陷 致